La Recherche Clinique

1 Introduction

La recherche clinique est, comme son nom l'indique, une recherche réalisée exclusivement sur l'être humain (en comparaison à la recherche préclinique). La recherche clinique a pour but d'améliorer la connaissance sur un médicament, une pathologie, un procédé ou protocole de soin ...

La majorité des études ou essais cliniques concerne les études sur de nouveaux médicaments ou sur de nouvelles indications thérapeutiques pour des médicaments existants.

Les essais cliniques (administration à l'homme) interviennent après une batterie d'essais, d'études et de recherches obligatoires réalisés principalement sur des cultures cellulaires et également sur des animaux (principalement rongeurs). Ces études de pharmacologie expérimentale, qui se déroulent en laboratoire (stades précliniques) permettent d'établir des pistes scientifiques et de déterminer les premières doses à administrer à l'homme.

Les études précliniques et cliniques obéissent à des techniques (méthodologie), à une législation nationale (exemple de la loi Française dite Huriet-Sérusclat du 20 décembre 1988), des recommandations internationales (ICH, BPC), des directives européennes et à une éthique. Ces études peuvent se dérouler soit en médecine de ville, soit dans les centres hospitaliers soit dans des structures de recherche agrées publiques (CIC : centre d'investigation clinique) ou privées (SMO : site management organisation). Ces recherches sur l'homme sont organisées par un "sponsor", législativement responsable : les laboratoires pharmaceutiques, un médecin ou un groupe de médecin. Ces "sponsors" font de plus en plus appel à des Sociétés de Recherche sous contrats les Contract Research Organizations, ou CRO qui organisent et garantissent la qualité des données recueillies.

2 Intérêt des essais cliniques

Sans essais cliniques pas de médicaments !
Les essais cliniques sont indispensables pour déterminer la bonne dose, le bon schéma d'administration, la tolérance et l'efficacité du produit futur médicament.

Nous distinguons deux types d'essais cliniques avec et sans bénéfice direct pour le patient. Dans le cadre d'une étude avec bénéfice direct, le sujet inclus dans un essai peut en tirer un avantage thérapeutique. Les essais cliniques peuvent donc avoir plusieurs objectifs : alimenter le progrès scientifique, aller vers l'Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) d'un médicament dans une indication donnée, s'assurer de la non-dangerosité du produit ou de prothèse et faire progresser les techniques médicales (chirurgie, hospitalière, de prise en charge ...)

Aujourd'hui les essais cliniques restent l'unique moyen scientifique de démontrer la qualité et la véracité d'une information sur l'efficacité ou la sécurité des médicaments.

3 Bénéfices / Risques

Le développement de nouveaux médicaments impose de mesurer la balance entre le Bénéfice et le Risque. Dans tous les cas, prendre un médicament ou subir une intervention chirurgicale par exemple suppose que le risque pris est statistiquement moins important que le bénéfice qu'on peut en tirer. Les études cliniques cherchent d'abord à déterminer le profil de tolérance d'une molécule avant de s'assurer de son efficacité ou de sa supériorité thérapeutique par rapport à un autre traitement.

Le médicament, remède, préparation, spécialité est, par définition, une substance active, qui interagit avec l’organisme. C’est parce qu’il est actif que le médicament est efficace, qu’il soulage, guérit ou aide l’organisme à se défendre, qu’il apporte un bénéfice santé indéniable. C’est parce qu’il est actif que le médicament n’est pas anodin, que son utilisation n’est pas sans risque.

Un médicament n’est proposé aux malades que si les facteurs de risques encourus sont inférieurs au bénéfice attendu.

De plus les recherches actuelles intègrent pleinement la prise en compte d’un ciblage toujours plus précis des causes de la maladie afin de proposer des médicaments ciblés dont les risques annexes seraient ainsi fortement diminués.

4 Objectifs des essais cliniques

Les essais cliniques sont caractérisés dans la plupart des cas par un produit à évaluer, une indication ou une cible thérapeutique et un mode opératoire appelé Protocole qui défini l'ensemble des examens, procédures, consultations, prélèvements qui auront lieu pendant toute la durée d'un essai.
Chaque essai, peut et doit avoir des objectifs bien déterminés : généralement on considère qu'il faut 1 voire 2 objectifs principaux (end point) qui sont généralement accompagnés d'une multitude d'autres analyses/recherches statistiques permettant de mieux comprendre le produit et de déterminer éventuellement des enseignements secondaires.

Quelques exemples d'objectifs :
- Courbe effet/dose, détermination de la meilleur dose efficacité/tolérance
- Profil pharmacocinétique ou pharmacodynamique de la molécule ;
- Tolérabilité ;
- Efficacité généralement mesuré sur des paramètres biologiques ou des échelles spécifiques à la pathologie (MADRS, HAMILTON, Qualité de vie ...) ;
- Interaction médicament et/ou alimentaire ;
- Comparaison d'effet de deux ou plusieurs produits/méthodes.

5. Chronologie du développement clinique

Les phases de développement d'un médicament chez l'homme, obéissent habituellement à plusieurs périodes qui correspondent chacune à un degré d'évolution dans la connaissance du produit.

6. L'utilisation du PLACEBO

Définition : le placebo est une substance n’ayant aucune action thérapeutique intrinsèque. La nouvelle molécule sera comparée parfois à une molécule de référence et parfois à un placebo. Ceci permet d'attester de la validité méthodologique de l'essai en fonction de la reproduction des différences attendues entre traitement de référence et placebo. La justification éthique du traitement placebo repose sur la nécessité de considérer l'évolution naturelle de la maladie et les effets non spécifiques du traitement.

7 Législations Françaises

Loi Huriet Sérusclat : LOI N°88-1138 DU 20 DECEMBRE 1988 (J.O. DU 22 DECEMBRE 1988) , Modifiée par la loi n° 90-86 du 23 janvier 1990 (J.O. du 25 janvier 1990), la loi n° 90-549 du 2 juillet 1990 (J.O. du 5 juillet 1990) et la loi n° 91-73 du 18 janvier 1991 (J.O. du 20 janvier 1991)

Les essais thérapeutiques sont mis en place pour mesurer l'efficacité d'une molécule ou d'une combinaison de molécules, déterminer la toxicité éventuelle du produit, ses effets secondaires et définir la posologie adaptée. Les essais thérapeutiques obéissent à des règles définies par la loi Huriet, qui garantit la protection des personnes se prêtant à des recherches biomédicales. La loi ne relève pas le médecin de ses obligations déontologiques et juridiques. Elle impose d'obtenir l'avis d'un comité consultatif de protection des personnes. Elle impose surtout de fournir au patient une information particulièrement détaillée sur le traitement qu'il va recevoir.

Loi de santé publique n° 2004-806 du 9 août 2004 (mise à jour : juin 2007)
Code de la santé publique
Première partie - Livre 1er - Titre II : Recherches biomédicales
Chapitre Ier - Principes généraux (Articles L1121-1 à L1121-17) pdf, 80ko
Chapitre II - Information de la personne qui se prête à une recherche biomédicale et recueil de son consentement (Articles L1122-1 à L1122-2) pdf, 41ko
Chapitre III - Comités de protection des personnes et autorité compétente (Articles L1123-1 à L1123-14) pdf, 71ko
Chapitre V - Dispositions particulières à certaines recherches (Articles L1125-1 à L1125-4) pdf, 29ko
Chapitre VI - Dispositions pénales (Articles L1126-1 à L1126-7) pdf, 41ko

Cette loi modifie la loi 88-1138 du 20 décembre 1988, dite loi Huriet-Sérusclat et fixe les conditions des recherches biomédicales pratiquées et organisées en vue du développement des connaissances biologiques ou médicales.

Seules les dispositions de cette loi relatives aux recherches biomédicales et consolidées dans le code de la santé publique sont présentées ici.

Loi de programme n°2006-450 du 18 avril 2006 pour la recherche (articles 31 à 33)

Loi n° 2005-1719 du 30 décembre 2005 de finances pour 2006 (article 153)

Décret n°2006-477 du 26 avril 2006, relatif aux recherches biomédicales, pris en application de la loi de santé publique.

8 Législations Etrangères et Bonnes Pratiques

la Déclaration d'Helsinki :
La Déclaration d'Helsinki a été rédigée et adoptée par l'Association médicale mondiale, World Medical Association (WMA), dès 1964, et constitue une déclaration de principes éthiques fournissant des recommandations aux médecins et autres intervenants de la recherche médicale menée sur les personnes et que l'on retrouve également dans leurs grandes lignes dans la Convention d'Oviedo ou « Convention pour la protection des Droits de l'Homme et de la dignité de l'être humain à l'égard des applications de la biologie et de la médecine: Convention sur les Droits de l'Homme et la biomédecine » au niveau européen Elle a été signée (mais non ratifiée) par la France le 4 avril 1997. Lire la déclaration d’Helsinki

Directive européenne 2001/20/CE :
Le parlement européen et le conseil de l'union européenne ont adopté le 04 avril 2001 la directive européenne 2001/20/CE dite directive essais cliniques de médicaments concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives des Etats membres relatives à l'application de bonnes pratiques cliniques dans la conduite d'essais cliniques de médicaments à usage humain. Les textes communautaires sont disponibles au sein d'Eudralex, Volume 10, clinical trials.

La directive européenne 2005/28/CE:
Cette directive du 8 avril 2005 fixe les principes et lignes directrices relatifs à l’application de bonnes pratiques cliniques en ce qui concerne les médicaments expérimentaux à usage humain, ainsi que les exigences pour l’octroi de l’autorisation de fabriquer ou d’importer ces médicaments.

Les bonnes pratiques cliniques (BPC) :
Recommandations de bonnes pratiques cliniques : ICH topic E6, CPMP/ICH/135/95

Essais cliniques de première administration à l'homme : Guideline on strategies to identify and mitigate risks for first-in-man clinical trials with investigational medicinal products (1er septembre 2007)

Définition du médicament expérimental : Guidance on investigational medicinal products (IMPs) and other medicinal products used in clinical trials (juin 2007)

Considérations éthiques relatives aux essais cliniques en pédiatrie : Ethical considerations for clinical trials on medicinal product conducted with the paediatric population (janvier 2008)

Du coté des US : Food and Drug Administration (en Anglais)

• Protection of Human Subjects of Research :Informed Consent Regulations, which outline required elements of informed consent, and explain basic structure of the informed consent process.
• Strengthening the Regulation of Clinical Trials and Bioresearch Monitoring. An FDA initiative supports the safe conduct of clinical trials. FDA Consumer magazine November-December 2006
• From Test Tube to Patient: Protecting America's Health Through Human Drugs (January 2006)
• at the National Library of Medicine's MedLine Plus Web site. (En Español)
• National Library of Medicine's Medline Plus Web site provides additional basic information about clinical trials.
• : The National Library of Medicine (part of NIH) maintains this interactive database that can help you locate clinical trials for serious illnesses.
• : Guidances and regulations pertaining to clinical trials and good clinical practice.